新反应促进药物发现

苏黎世联邦理工学院的化学家发现了一种简单的方法，可以将常用的构建块直接转化为其他类型的重要化合物。这扩大了化学合成的可能性，并促进了对新的药物活性成分的寻找。

药物正变得越来越精确和高效。以在病毒周期的特定点抑制冠状病毒复制的新药为例。如今，寻找在体内具有这种特定作用的活性化合物通常依赖于测试广泛的化合物库。因此，未来开发更有效药物的关键先决条件是基于扩大现有的活性物质库。

苏黎世联邦理工学院有机化学实验室的科学家现在已经开发出一种简单而强大的方法，将自然界和药物中常见的吲哚基团转化为其他重要的结构元素。所得化合物类别与其吲哚前体具有同样广泛的生物效应潜力;然而，迄今为止，它们在现有的化学库中尚未得到广泛考虑。ETH化学家的方法将可以轻松地将几种新的，潜在的活性成分添加到库中，从而简化药物发现。

重要物质的基本结构

吲哚环作为基本核心结构存在于数百种天然物质和药物中。一些代表性的例子是在我们的蛋白质中发现的氨基酸色氨酸，睡眠激素褪黑激素，神经递质血清素 - 也被称为“快乐激素” - 和风湿病药物吲哚美辛。

像在生物活性化合物中发现的许多其他活性核心支架一样，吲哚基序由原子环组成。八个碳原子和一个氮原子连接在一起，形成一个被称为芳香体系的骨架，在这种特殊情况下由两个融合环组成。其中一个环由六个碳原子组成，另一个是由一个氮原子和四个碳原子组成的五元环。

化学与应用生物科学系教授比尔·莫兰迪(Bill Morandi)小组的科学家们现在已经找到了一种方法，通过插入额外的氮原子将五元吲哚环扩展为六元环。环形脚手架的这种特定扩展在纸面上看起来很简单，但实际上，到目前为止，它一直是该领域的一个重大挑战。“已经开发出将碳原子添加到这种环系统的过程，但是允许插入氮原子的类似技术 - 这通常在生物学背景下带来附加值 - 非常罕见，”Morandi解释说。

旧灵感，新化学技巧

这种新颖的方法是由Morandi小组的博士生Julia Reisenbauer设计的。她的灵感来自19世纪发展起来的化学反应：以其发明者命名的Ciamician-Dennstedt重排可用于将单个碳原子引入芳环系统。然而，以类似的方式插入氮原子更具挑战性。因此，需要一种新的方法：高价碘试剂(具有异常高电子数的试剂)能够实现所需的反应性。它允许将“裸”氮原子插入环系统中。

最终，事实证明，这种策略不仅适用于少数个别情况 - 事实上，它使化学家测试的几乎所有吲哚化合物的扩增成为可能。“我们反应的一个主要额外优势是它非常强大，”Reisenbauer说。“与许多其他实验室方法不同，我们的方法对附着在吲哚结构上的几乎任何其他官能团都是耐受的。此外，根据吲哚起始支架的结构，氮原子可以故意放置在新的六元环中的两个不同位置。

该方法的潜力可能更大：初步实验表明，它可以超越将单个氮原子添加到吲哚核心基序上;该过程似乎也适用于其他环系统。“将氮原子引入不同的芳环系统可能会产生许多额外的潜在活性成分，”Morandi和Reisenbauer解释说。

氮原子是生命化学中的关键元素之一，含有多个氮原子的芳环体系是药物化学中最重要的结构基序之一。除此之外，他们负责确保我们的DNA能够准确可靠地复制和存储我们的遗传信息。在医学中，某些关键原子促成的这些相互作用和机制起着重要作用，例如在抗病毒和抗癌药物中。