免疫检查点抑制剂抗肿瘤反应：解码分子机制

研究人员揭示，T细胞克隆的多样化亚群在免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用中发挥作用。

虽然免疫检查点抑制剂(ICIs)是广泛使用的抗癌治疗，但其抗肿瘤作用的机制尚不清楚。日本东京理科大学的研究人员发现，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的T细胞库是关键。

使用荷瘤小鼠模型，他们证明ICI治疗诱导各种TIL克隆的扩增，从而产生强大的抗肿瘤和治疗效果。

免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗不同类型的癌症方面广受追捧。不幸的是，只有20-30%的癌症患者对ICI治疗有反应。

尽管对影响ICI治疗阳性或阴性反应的因素知之甚少，但TILs对ICI的抗肿瘤反应强度被认为起着关键作用。因此，研究ICI诱导的抗肿瘤反应可能会深入了解其潜在机制。

众所周知，CD8肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL)是导致抗肿瘤反应的主要效应细胞。TIL由由其独特的T细胞受体(TCR)基因决定的各种T细胞克隆组成。多样化的TCR库可以表明存在可以识别多种肿瘤抗原的TIL群体。然而，肿瘤反应性克隆的多样性如何影响其抗肿瘤作用尚不清楚。+

为此，由上叶聪副教授领导的研究小组，包括东京理科大学的Shigeyuki Shichino博士和Kouji Matsushima教授，以及日本东京大学的Hiroyasu Aoki先生，研究了TIL克隆与其抗肿瘤作用之间的相关性。他们的工作发表在癌症免疫学研究上。

在讨论这项研究背后的团队动机时，Ueha教授解释说：“通过阐明ICI增加肿瘤反应性CD8 + T细胞的机制，我们希望开发一种诊断方法来预测这种疗法的疗效以及一种新的联合癌症免疫疗法”。

首先，研究小组分析了B16F10和刘易斯肺癌(LLC)荷瘤小鼠的TCR库，用ICI - 抗PD-L1抗CD4和两种(CD4 + PDL1)抗体的组合治疗。他们观察到抗体增加了引流淋巴结(dLN)和肿瘤中重叠(OL)T细胞克隆的动员。

接下来，他们将dLN-肿瘤OL克隆分为寡克隆和多克隆部分。他们发现ICI给药显着增加了OL库的多克隆部分，但在两种肿瘤模型中都没有增加寡克隆部分。

这些发现证实，dLN-肿瘤库的增加是由于克隆扩散，即不同多克隆克隆的扩增，而不是克隆偏斜，即寡克隆克隆的扩增。

研究小组进一步发现，由于ICI给药引起的OL库的多克隆部分的增加与治疗后的肿瘤体积相关，这是一个反映抗肿瘤作用的参数。此外，单细胞RNA和TCR测序表明，多克隆dLN-肿瘤OL克隆富含祖细胞耗尽的T细胞(T细胞具有更大的增殖潜力，在ICI的抗肿瘤作用中起重要作用)。

在确定克隆扩散对ICIs的有效抗肿瘤反应后，Ueha副教授和他的团队研究了克隆扩散的机制。他们使用选择性耗尽dLN迁移树突状细胞(migDC)的荷瘤敲入小鼠，并用抗PD-L1和抗CD4抗体处理它们。

在检查dLN-肿瘤OL克隆时，他们注意到ICI增强了dLN中migDC对多克隆肿瘤反应性T细胞的启动，导致克隆扩散。

那么，这些发现对未来有什么影响呢?“我们的结果可用于预测和诊断ICI的疗效，从而有可能将这些相当昂贵的药物提供给可以从中受益的患者。

从长远来看，我们研究中发现的克隆扩散反应可用于开发治疗药物，当与ICIs结合使用时，诱导更强的抗肿瘤T细胞反应，“充满希望的Ueha教授沉思道。他还认为，关注更多种类的肿瘤反应性克隆及其增殖对推进这一研究领域具有重要意义。